「彼岸島」へ行き、生きて還ってきた者は誰一人いない。およそ600年前より吸血鬼伝説が残るこの孤島で、禁断の封印が解かれた時、溢れ出たのは恐怖と絶望だった。島全体は吸血鬼や邪鬼＜おに＞とよばれる巨大で異様な化け物がはびこり、島民は絶体絶命の窮地に追い込まれる。人間として生き延びるか、感染して吸血鬼と化すか…

吸血鬼に支配された彼岸島へ一年ぶりに戻ってきた宮本明（白石隼也）。そこで消息を絶った兄の篤（鈴木亮平）はいまだ行方不明であり、島は前にも増して吸血鬼たちがはびこる魔の巣窟となっていた。吸血鬼たちはもともと人間であった。だがひとたびウィルスに感染した者は吸血鬼と化し、見た目は普通の人間とほとんど変わらないが、尖った犬歯がその証拠である。また、吸血鬼となっても人間の血を吸わないでいる者は恐ろしい発作を起こし、「邪鬼」と呼ばれる怪物に変異する。彼らは完全に理性を失い、驚異的な怪力や生命力で生物と見れば見境なく襲うため、人間だけでなく吸血鬼でさえもその暴走を怖れていた。わずかに生き残った人間たちは島内にレジスタンスの村を作り、反撃の機会をうかがっていた。リーダーである師匠（声・石橋蓮司）は、吸血鬼を統率し、サイコジャックによって邪鬼の脳波を自由に操るマスターヴァンパイア、雅（栗原類）の存在に気づく。何度でも再生する不死身の彼が島に吸血鬼ウィルスを蔓延させた張本人であり、すべての悪夢の元凶だった。そんなとき、雅の力を無力にする唯一のワクチンがあると判明する。